光明圖片/視覺中國
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人類的大腦是自然界最復(fù)雜的“超級計算機”，蘊含著語言、記憶、情感等高級功能的奧秘。我們的大腦是如何運作的？跟大腦有關(guān)的疾病能不能預(yù)防、如何救治？解密大腦，是生命科學(xué)研究的焦點領(lǐng)域。而非人靈長類動物（獼猴）的大腦在結(jié)構(gòu)與功能上與人類大腦更為相似，是幫助我們理解人類大腦的理想模型。如果能精準觀測或操縱非人靈長類大腦中特定細胞的活動，我們或許就能揭開人類大腦的奧秘。近年來，我國在腦研究方面取得了長足進步，逐漸走向世界科技發(fā)展前列。本期，我們邀請中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心的科學(xué)家們，為大家解讀揭秘大腦的最新研究成果。
新技術(shù)——成為理解靈長類大腦的鑰匙
□ 劉真 李靈
大腦就像一個龐大而精密的“工廠”，由數(shù)百種不同類型的神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞組成，它們?nèi)缤S里的不同“工人”，在信息處理、信號傳遞、支持保護等方面扮演著獨特的角色。比如，興奮性神經(jīng)元就像“信號發(fā)送員”，負責(zé)將信息從一個腦區(qū)傳遞到另一個腦區(qū)；抑制性神經(jīng)元則如同“信號調(diào)節(jié)器”，控制著神經(jīng)信號的強度和范圍，防止大腦“過度興奮”；而膠質(zhì)細胞就像“后勤保障團隊”，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)、清除代謝廢物，并構(gòu)成保護屏障。只有深入研究大腦中各種細胞類型的特性和功能，我們才能真正理解大腦的復(fù)雜功能。
在神經(jīng)科學(xué)研究的歷史長河中，小鼠一直是科學(xué)家們的“得力助手”——科學(xué)家們可以輕松構(gòu)建各種“基因定制”的小鼠模型，通過特定基因的表達來標記和操控小鼠大腦中特定類型的神經(jīng)細胞，這讓我們對大腦的基本功能有了很多認識。
然而，當(dāng)研究對象轉(zhuǎn)向靈長類動物時，科學(xué)家們遇到了巨大阻礙。靈長類動物的繁殖周期長，培育轉(zhuǎn)基因靈長類模型需要耗費大量時間和精力，而且技術(shù)難度極高。以獼猴為例，它們從出生到性成熟需要4～5年，想要通過傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因方法構(gòu)建一個穩(wěn)定的用來進行特定細胞類型標記的獼猴模型，往往需要很多年，這顯然無法滿足科學(xué)研究的需求。因此，在很長一段時間里，靈長類腦科學(xué)研究因為缺乏有效的細胞特異性靶向工具，進展緩慢。
因此，開發(fā)一種不依賴轉(zhuǎn)基因動物，又能精準靶向靈長類特定細胞類型的技術(shù)方法，成為該領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵難題。
為解決這一關(guān)鍵難題，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱“腦智卓越中心”）的科研人員對靈長類大腦進行了單細胞RNA測序和ATAC測序，結(jié)合在體功能篩選與鑒定，找到了與特定細胞類型相關(guān)的“增強子”——基因組中調(diào)控基因表達的“開關(guān)”，能在特定的細胞類型中啟動基因的表達。
利用這些增強子，科學(xué)家們開發(fā)了112種AAV（腺相關(guān)病毒）載體，這些載體就像“精準導(dǎo)彈”，能夠攜帶熒光標記或功能蛋白，特異性地感染靈長類大腦中的特定細胞類型。
這項技術(shù)的突破讓科學(xué)家們在靈長類大腦研究中實現(xiàn)了從“模糊觀察”到“精準定位”的跨越，首次系統(tǒng)填補了靈長類神經(jīng)環(huán)路研究中細胞特異性標記技術(shù)的空缺，突破了傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因模型的依賴限制，為靈長類大腦細胞特異性研究提供了完整且強大的工具庫。
通過這些細胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們能夠更深入地了解靈長類大腦中信息處理的機制，例如神經(jīng)元之間的連接方式、信號傳遞的模式等，去了解這個“大腦工廠”每個崗位工人的具體職責(zé)以及他們溝通工作的方式。
這些數(shù)據(jù)也同樣可以被用來改進人工智能算法，使機器能夠更高效地處理信息和學(xué)習(xí)。研究人員可以模仿細胞類型特異性觀測結(jié)果，設(shè)計出更接近大腦工作方式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，提高人工智能在復(fù)雜任務(wù)中的表現(xiàn)。除此之外，許多腦疾病的發(fā)生都與特定細胞類型的功能異常有關(guān)，有了這些細胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們可以在靈長類模型中通過AAV載體將功能蛋白精準遞送到特定細胞中，有望實現(xiàn)對腦疾病的精準靶向治療。
（作者分別系中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；博士研究生）
新成果——繪制靈長類大腦中的神秘結(jié)構(gòu)
□ 沈志明 張瑞怡
在人類大腦深處，隱藏著一個薄如紙片的神秘結(jié)構(gòu)——屏狀核。這個被譽為“大腦指揮中心”的區(qū)域，與大腦皮層的幾乎所有區(qū)域以及多個皮層下結(jié)構(gòu)都有著密切的連接，形成了一個復(fù)雜而精密的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)樞紐。
正是因為這種獨特的解剖位置和廣泛的連接模式，屏狀核被認為在大腦的整體協(xié)調(diào)和信息整合中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
屏狀核一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最為神秘和引人關(guān)注的研究對象之一。2005年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主弗朗西斯·克里克和克里斯托夫·科赫提出，屏狀核可能是意識產(chǎn)生的關(guān)鍵腦區(qū)。這一理論將屏狀核推向了神經(jīng)科學(xué)研究的前沿，使其成為理解意識本質(zhì)的重要窗口。
近日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、華大生命科學(xué)研究院、法國國家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究院干細胞與腦研究所、臨港實驗室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、騰訊生命科學(xué)實驗室等機構(gòu)聯(lián)合在國際頂級期刊《細胞》上發(fā)表了關(guān)于獼猴屏狀核的重磅研究成果，首次繪制出迄今為止最為詳細和全面的非人靈長類屏狀核單細胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，為破解意識之謎提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。
腦智卓越中心的科學(xué)家們通過采用最先進的單核RNA測序技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，對227750個獼猴屏狀核細胞進行了深度分析，成功識別出48種轉(zhuǎn)錄組定義的細胞類型。
研究發(fā)現(xiàn)，獼猴屏狀核被組織成四個功能性區(qū)域，每個區(qū)域都具有獨特的細胞類型組成和連接偏好。這種模塊化的組織結(jié)構(gòu)，為理解屏狀核如何協(xié)調(diào)不同腦區(qū)的活動提供了重要線索。更重要的是，研究識別出了靈長類特有的細胞亞型，揭示了屏狀核在進化過程中的重要擴展和特化。
這項研究對腦功能理解產(chǎn)生的影響是多方面的。首先，它為意識研究提供了堅實的細胞和分子基礎(chǔ)。通過詳細描繪屏狀核的細胞組成和連接模式，研究者們現(xiàn)在可以更精確地測試和驗證關(guān)于意識產(chǎn)生機制的各種理論假說。其次，研究結(jié)果揭示了屏狀核在感覺整合、注意調(diào)節(jié)和記憶處理等多個認知功能中的重要作用。屏狀核的不同區(qū)域與特定的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)形成了專門化的連接回路，這為理解復(fù)雜認知功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)提供了新的視角。
這項研究也有很重要的應(yīng)用價值。在醫(yī)療健康領(lǐng)域，基于屏狀核圖譜的精準醫(yī)學(xué)方法有望為意識障礙患者的診斷和治療帶來重要改變。通過精確調(diào)控屏狀核的活動，未來可能實現(xiàn)對大腦整體狀態(tài)的有效調(diào)節(jié)，為抑郁癥患者調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)提供新的可能的技術(shù)途徑。此外，這項研究還為教育和認知增強領(lǐng)域提供了新的科學(xué)基礎(chǔ)。通過深入了解屏狀核在注意力、記憶整合和抽象思維中的作用機制，未來可能開發(fā)出更有效的學(xué)習(xí)和認知訓(xùn)練方法，提高人們的學(xué)習(xí)效率和思維能力。
隨著這項研究的發(fā)表，屏狀核研究進入了一個全新的時代�；谶@一詳細的細胞圖譜和連接模式，未來的研究將更精準地探索屏狀核在各種生理和病理條件下的功能變化，為最終解開意識之謎奠定堅實基礎(chǔ)。
（作者分別系中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；助理工程師）
新圖譜——探索靈長類智慧的奧秘
□ 嚴軍 王彥智
前額葉是大腦里的“控制中心”，它掌管著我們?nèi)粘Ｉ钪械母呒壵J知功能，比如記憶、注意、決策和行為控制。科學(xué)家一直在尋找問題的答案：這些復(fù)雜的認知功能，是如何通過大腦神經(jīng)元之間的精密連接來實現(xiàn)的？
在眾多研究對象中，獼猴被認為是接近人類的理想動物模型。腦智卓越中心研究人員選用了成年獼猴作為研究對象，在獼猴大腦的前額葉中，選取了19個不同區(qū)域，將帶有熒光標記的病毒注射到目標區(qū)域，讓神經(jīng)元發(fā)光，便于之后進行成像。這種方法能讓科學(xué)家追蹤每一根神經(jīng)纖維的走向，就像給高速公路的每一條路線都裝上了導(dǎo)航燈。
然而，用高分辨率的成像技術(shù)產(chǎn)生的獼猴全腦成像數(shù)據(jù)體量巨大，單個獼猴腦數(shù)據(jù)甚至已經(jīng)接近PB（1000TB）量級，相當(dāng)于10萬部高清電影。如何在如此巨大的數(shù)據(jù)中準確、高效地重構(gòu)出大量單神經(jīng)元投射譜，是一個巨大挑戰(zhàn)。研究人員開發(fā)了名為Gapr的大規(guī)模單神經(jīng)元重構(gòu)系統(tǒng)，結(jié)合AI全自動重構(gòu)和多人同時參與的協(xié)同校對，大幅提升神經(jīng)元重構(gòu)的效率。最終，研究人員完成了2231個獼猴前額葉神經(jīng)元的完整投射圖譜。
根據(jù)這些神經(jīng)元的投射路徑，研究人員將它們劃分為32種類型。每種類型的神經(jīng)元，像是不同專業(yè)的“信息快遞員”，會把信號發(fā)送到大腦中的不同“目的地”，分別負責(zé)運動控制、感覺處理、情緒調(diào)節(jié)和記憶形成等多種功能。進一步分析發(fā)現(xiàn)，前額葉神經(jīng)元之間并非隨意連接，而是組成了清晰的模塊化網(wǎng)絡(luò)，如精心構(gòu)造的“電路板”。前額葉不同區(qū)域的神經(jīng)元，其“起點”（胞體位置）與“終點”（投射靶區(qū)）之間存在一一對應(yīng)關(guān)系，而同一區(qū)域里又包含了投往不同“終點”的神經(jīng)元，由此形成一個復(fù)雜的線路圖。
最后，通過與小鼠前額葉單神經(jīng)元投射譜進行比較，研究人員有了驚人的發(fā)現(xiàn)：具有更復(fù)雜功能的獼猴前額葉，在單個神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)上卻顯得更為簡單。與小鼠相比，獼猴神經(jīng)元的軸突雖然主干更長，但分支更少，神經(jīng)末梢也相對更小。尤其是在獼猴前額葉的一些下游腦區(qū)，研究人員發(fā)現(xiàn)了靈長類動物特有的“斑塊狀”的神經(jīng)末梢聚集區(qū)。這些都明確表明，靈長類神經(jīng)元具有更加專一、精細的調(diào)控功能。這種更簡潔但精準的連接方式，可能與靈長類動物能發(fā)展出更為復(fù)雜的認知功能密切相關(guān)。這也是科學(xué)家首次在單個神經(jīng)元水平上，發(fā)現(xiàn)靈長類特有的神經(jīng)連接特征。
這項研究首次以單神經(jīng)元分辨率，全面描繪了獼猴前額葉皮層與全腦之間的連接圖譜，讓我們得以看清大腦中信息傳輸?shù)摹熬芫�路圖”。
同時，也能夠為腦疾病研究帶來重要啟發(fā)。像精神分裂癥、抑郁癥、帕金森病等，常常涉及前額葉與其他腦區(qū)的異常連接。這些研究能夠啟示我們將疾病對應(yīng)到特定的神經(jīng)元投射通路，幫助發(fā)現(xiàn)腦疾病的具體機制，并為開發(fā)更精確的干預(yù)手段提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面，這份“大腦地圖”也為識別疾病中的神經(jīng)通路提供了新的思路。這些發(fā)現(xiàn)有望推動精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，從而實現(xiàn)更加有效的診斷與干預(yù)。
此外，我們對獼猴前額葉單神經(jīng)元連接圖譜的研究，還能夠為人工智能的設(shè)計帶來靈感，或許能讓人工智能對信息的處理更像“人腦”在思考，有望推動更加高效、更具認知能力的AI系統(tǒng)的實現(xiàn)。
（作者分別系中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；博士研究生）
